Los controvertidos medicamentos contra el enanismo estimulan el crecimiento, pero ¿mejoran la salud?

Cassandra Willyard es periodista científica en Madison, Wisconsin.

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Liberty Anderson, de cuatro años, tiene una forma de enanismo llamada acondroplasia, que afecta a unas 250.000 personas en todo el mundo. Crédito: Jennifer Emerling para Nature

Hasta una ecografía a las 20 semanas, el segundo embarazo de Samantha Anderson iba según lo planeado. Esa exploración reveló que su bebé tenía un exceso de líquido en el cráneo. El médico no estaba demasiado preocupado, pero le pidió a Anderson y a su esposo Mike, que viven en Merced, California, que se hicieran otra ecografía en el tercer trimestre, sólo para estar seguros.

Fue en la siguiente cita que Mike Anderson recuerda que se preocupó. “La técnica de ultrasonido comenzó a volverse cada vez más silenciosa a medida que medía y volvía a medir”, dice. La médica no pudo hacer un diagnóstico oficial, pero sospechaba que el bebé de los Anderson podría tener algún tipo de enanismo. Mike recuerda sentirse abrumado por la incertidumbre. Él y Samantha habían discutido muchas situaciones hipotéticas. Éste no era uno de ellos.

Después de que nació el bebé, llamado Liberty, los médicos tomaron una muestra de sangre del cordón umbilical y la enviaron para pruebas genéticas. Liberty tiene acondroplasia, la forma más común de enanismo, que afecta a unas 250.000 personas en todo el mundo. Surge de una mutación en un único gen que desempeña un papel crucial en el crecimiento óseo y que da lugar a una altura adulta media de 124 a 132 centímetros. Los padres pueden transmitir la enfermedad a sus hijos, pero en la mayoría de los casos la mutación surge de forma espontánea. El ochenta por ciento de las personas con acondroplasia, como Liberty, nacen de padres de estatura media.

Durante generaciones no ha habido tratamiento, pero eso cambió en 2021 con la aprobación de Voxzogo (vosoritida) para niños de cinco años o más por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), y para niños de dos años o más por la Agencia Europea de Medicamentos. . El medicamento ayuda a los niños con acondroplasia a crecer al atacar las vías moleculares responsables de la afección. Ahora, otras cuatro compañías farmacéuticas tienen compuestos relacionados en ensayos clínicos de última etapa. Mientras tanto, el fabricante de Voxzogo –BioMarin en San Rafael, California– está buscando aprobación para extender su tratamiento a niños más pequeños y bebés en Estados Unidos y Europa.

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Los tratamientos han sido controvertidos. Su aprobación depende de la capacidad de los medicamentos para hacer que los niños crezcan más rápido y más altos. Y aunque unos centímetros adicionales podrían facilitar el manejo de las personas con enanismo en un mundo construido para personas más altas, "la altura no es un problema médico", dice Andrea Schelhaas, consejera genética del Programa de Displasia Esquelética de Nemours Children's Health en Wilmington, Delaware, que trabaja con personas que tienen acondroplasia y ella misma padece la afección.

Muchos defensores del enanismo y las familias de niños con acondroplasia están ansiosos por saber si los medicamentos mejoran la salud al abordar las complicaciones que pueden acompañar al trastorno y que, en ocasiones, ponen en peligro la vida. Estos incluyen apnea del sueño, infecciones de oído, pinzamiento de la médula espinal y acumulación de líquido en el cráneo. Sin embargo, responder a esa pregunta podría llevar años, o incluso décadas.

Mientras tanto, muchas personas en todo el mundo claman por el acceso a los nuevos tratamientos. Los defensores de la discapacidad temen que los padres de estatura promedio, como los Anderson, tomen una decisión de tratamiento por miedo, sin comprender lo que significa vivir con acondroplasia. Liberty, que tiene 4 años y es más baja que su hermana de 18 meses, podría ser elegible para comenzar con Voxzogo ya en octubre, cuando la FDA podría permitir que los niños más pequeños lo tomen. "Para un padre de estatura promedio, esta puede ser la primera persona con enanismo que conoce: su propio hijo", dice Kara Ayers, directora asociada del Centro para la Excelencia en Discapacidades del Desarrollo de la Universidad de Cincinnati en Ohio, que tiene una forma del enanismo llamado osteogénesis imperfecta.

Los padres deben tomar una decisión difícil en nombre de sus hijos y basándose en datos incompletos. “Creo que tiene más matices de lo que mucha gente cree”, dice Ayers.

El enanismo es un término general para la baja estatura causada por una de más de 300 condiciones genéticas. Los científicos descubrieron1 la causa genética de la acondroplasia en 1994. En casi todos los casos, se trata de la misma variante, una sustitución de un solo nucleótido en el gen que codifica una proteína llamada receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3).

FGFR3 restringe el crecimiento de muchos huesos. Cuando funciona normalmente, se une a proteínas llamadas factores de crecimiento y frena la proliferación y diferenciación de los condrocitos, células que se acumulan cerca de los extremos de los huesos y crean cartílago que eventualmente es reemplazado por hueso. La variante que causa la acondroplasia mantiene activo el receptor la mayor parte del tiempo. A Ravi Savarirayan, genetista clínico e investigador del Instituto de Investigación Infantil Murdoch en Melbourne, Australia, le gusta usar la analogía de una manguera de jardín. "Es como dejar un grifo abierto", dice: inunda el jardín y obstaculiza el crecimiento.

El efecto más evidente de este golpe hiperactivo es la altura. Pero hay otras características. Las personas con acondroplasia tienden a tener cabezas grandes con frentes prominentes. La afección también provoca brazos y piernas desproporcionadamente cortos, porque los huesos largos de las extremidades son donde las diferencias de crecimiento son más marcadas.

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La acondroplasia también conlleva muchos desafíos médicos potenciales. Uno de los más graves tiene que ver con la abertura en la base del cráneo, llamada agujero magno. En los niños pequeños con acondroplasia, este agujero tiende a ser más pequeño que el promedio. Eso crea un punto de pellizco en el que el tronco del encéfalo y la médula espinal podrían empezar a comprimirse. Puede ser fatal, dice Janet Legare, experta en displasia esquelética del Centro Waisman de la Universidad de Wisconsin-Madison. Sin pruebas de detección, el riesgo de muerte súbita en niños menores de 5 años con acondroplasia puede ser casi 50 veces mayor que el de la población general.

Alrededor del 20% de los niños con acondroplasia requieren cirugía para esta afección, que implica extirpar una porción del cráneo y raspar el hueso para ampliar la abertura. Esto quita presión sobre el tronco del encéfalo y la médula espinal.

Jade y Chris Akal descubrieron que su hijo Archie necesitaba esta cirugía en mayo de 2022, cuando tenía seis meses. No tenía ningún síntoma, pero una resonancia magnética reveló que la abertura ya era tan estrecha que el líquido cefalorraquídeo no fluía como se esperaba. Jade recuerda haber leído el formulario de consentimiento quirúrgico y romper a llorar cuando vio los peligros involucrados. “Es la operación o arriesgas su vida”, recuerda que le dijo el neurocirujano.

Para Archie, la cirugía fue un éxito. Pero existe la posibilidad de que necesite volver a agrandar la abertura, como sucede en el 10% de los niños con acondroplasia que se someten a esta cirugía. O los cirujanos podrían tener que operar en otro punto de pellizco en la parte inferior de su espalda.

También hay otros problemas de salud. Los efectos del FGFR3 sobre el cartílago tienden a aplanar el puente nasal. Un menor espacio detrás de la nariz y la boca aumenta el riesgo de sufrir apnea del sueño, problemas respiratorios e infecciones de oído. Los niños con acondroplasia también pueden tener un tono muscular deficiente, lo que significa que normalmente les lleva más tiempo que el promedio alcanzar hitos del desarrollo como pararse y caminar. Archie empezó a caminar a los 19 meses.

A principios de la década de 2000, empezó a parecer posible un tratamiento para la acondroplasia. Investigadores de la Universidad de Kyoto en Japón descubrieron que una proteína llamada péptido natriurético tipo C (CNP) tiene un papel importante en el crecimiento óseo2. En un modelo de acondroplasia en ratones, una infusión de CNP ayudó a que los huesos de los animales crecieran hasta alcanzar longitudes observadas en animales no afectados.

Voxzogo es un análogo del CNP. No actúa sobre el grifo del jardín FGFR3 en sí, sino que se une a un receptor diferente que, cuando se activa, interfiere con una de las vías que restringe el crecimiento óseo. "Básicamente se trata de doblar la manguera para permitir que se reanude un crecimiento más normal", dice Savarirayan.

BioMarin comenzó el primer ensayo clínico del fármaco en 2012. En 2018, cuando llegó el momento de lanzar el ensayo que se utilizaría para solicitar la aprobación regulatoria, la FDA convocó a un grupo asesor para ayudar a determinar cómo evaluar la eficacia del fármaco. Los asesores discutieron un puñado de métricas que podrían funcionar, pero terminaron en la "velocidad de crecimiento lineal anualizada", una medida de la tasa de cambio en la altura en el transcurso de un año. Argumentaron que rastrear esto sería sencillo y reproducible.

La aprobación regulatoria de Voxzogo se basa en un estudio de un año de duración en 120 niños de entre 5 y 15 años, con 2 años de seguimiento3. Los participantes que recibieron una inyección diaria de Voxzogo habían crecido, de media, 1,57 centímetros más al final del primer año que los que recibieron un placebo. Debido a que no existen otros tratamientos para la acondroplasia, Voxzogo recibió el visto bueno a través del programa de aprobación acelerada de la FDA. Esto significa que BioMarin tendrá que continuar con los estudios para evaluar la altura adulta final.

Se están preparando varios medicamentos similares. Ascendis Pharma en Hellerup, Dinamarca, está probando otra molécula similar al CNP, llamada TransCon CNP. En el cuerpo, el péptido natural es absorbido rápidamente por su receptor, por lo que no dura mucho. "El CNP es una molécula complicada", afirma Kennett Sprogøe, director de investigación y desarrollo de productos de Ascendis. La empresa vinculó su versión del péptido a un portador que protege la porción de unión del CNP, lo que ayuda a que dure más. Voxzogo permanece en la sangre sólo un par de horas, lo que significa que los niños necesitan una inyección diaria. TransCon CNP se administra semanalmente.

Ascendis lanzó su ensayo fundamental para evaluar la seguridad y eficacia de TransCon CNP en marzo. El ensayo con 80 personas, en el que participaron niños de entre 2 y 11 años, comparará el efecto sobre el crecimiento de una inyección semanal de TransCon CNP con el de un placebo.

Otras empresas están adoptando un rumbo diferente, apuntando directamente al propio receptor FGFR3 (ver 'Mecanismos terapéuticos'). En la empresa de biotecnología BridgeBio en Palo Alto, California, los investigadores están probando un compuesto llamado infigratinib. La molécula se une al FGFR3 y lo inhibe. Si Voxzogo dobla la manguera, infigratinib cierra el grifo.

Fuente: Adaptado de B. Fafilek et al. Osteoartritis. Cartilo. 30, 535–544 (2022)

Infigratinib se aprobó originalmente como terapia contra el cáncer porque el FGFR3 está hiperactivado en algunos cánceres. Para la acondroplasia, la empresa utiliza una dosis muy baja. El objetivo es "pisar ligeramente los frenos en lugar de pisar fuerte", dice Justin To, director de operaciones de los programas de displasia esquelética de BridgeBio.

Tyra Biosciences en Carlsbad, California, y Sanofi en París están trabajando en otros enfoques. Tyra está desarrollando un inhibidor oral del FGFR3, el TYRA-300, inicialmente para el cáncer de vejiga y los tumores sólidos. En marzo, la compañía anunció que también lo probará como tratamiento para la acondroplasia, con planes de lanzar un ensayo de fase II en 2024. Sanofi también se dirige al FGFR3, pero con un anticuerpo que se une al receptor y podría bloquear el receptor natural. la hormona del crecimiento se una o impida que funcione correctamente.

Muchas familias han estado esperando ansiosamente estos tratamientos. Cuando Roon van Rhee descubrió que su hija, Lieve, tenía acondroplasia poco después de su nacimiento en 2015, se apresuró a investigar en línea sobre la afección. Encontró información sobre el ensayo clínico de BioMarin, pero no había ningún sitio de ensayo en Argentina, donde viven él y su familia. En 2017, BioMarin se acercó con una oferta. La empresa podría inscribir a Lieve en un estudio observacional para seguir el curso de la enfermedad. No recibiría el medicamento, pero le pareció un paso en la dirección correcta. "Fue nuestra contribución al desarrollo", afirma van Rhee.

La familia de Lieve esperaba que ella pudiera iniciar Voxzogo poco después de su aprobación en 2021, pero lograr que su compañía de seguro médico cubriera el medicamento requirió más de un año de batallas judiciales. Por lo tanto, no pudo recibir su primera dosis hasta abril. Van Rhee espera que ayude con algunos de los problemas prácticos con los que Lieve lucha: alcanzar los interruptores de la luz, entrar y salir de los autos y lavarse el cabello.

En Tbilisi, Georgia, los padres de niños con acondroplasia marcharon por las calles para exigir que el gobierno les proporcionara acceso al medicamento, y algunos padres rompieron a llorar. “Quieren que sigamos esperando y esperando”, dijo una madre. "No hay más tiempo que perder". En junio, su deseo finalmente se cumplió. Un grupo inicial de unos pocos niños recibirá Voxzogo, pagado por el gobierno, antes de fin de año.

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Los ingresos de BioMarin procedentes de Voxzogo sugieren que la demanda ha estado creciendo rápidamente. Con un costo de 350.000 dólares al año, Voxzogo recaudó 19,7 millones de dólares en el primer trimestre de 2022, poco después de su aprobación. En el segundo trimestre de este año, las ventas habían aumentado a 113,3 millones de dólares. En junio, más de 2.000 niños estaban tomando el medicamento, y si BioMarin obtiene luz verde de los reguladores de Estados Unidos y Europa para niños más pequeños y bebés, otros 1.000 serían elegibles.

Pero para algunos, Voxzogo y la serie de terapias que podrían seguir no parecen una victoria. Estos medicamentos aceleran el crecimiento, pero muchas personas con enanismo no ven la baja estatura como un problema que deba solucionarse. "La gente respondió como si esto fuera un ataque a la subcultura y a la identidad de las personas con enanismo", dice Joseph Stramondo, bioético de la Universidad Estatal de San Diego en California, que padece otra forma de enanismo. Para algunos, parecía una eliminación o incluso una eugenesia, dice Jennifer Crumly, directora de relaciones públicas de Little People of America (LPA), una organización de defensa de 8.000 miembros en Sonoma, California, para las personas con enanismo.

BioMarin ha estado en contacto con la LPA durante años, pero la conversación siempre ha sido tensa, dice Crumly. “Consistentemente vieron a nuestra organización como una organización de defensa de pacientes y no como una organización de defensa del enanismo. Y esas son dos perspectivas muy distintas”, dice. Michael Hughes, presidente del Comité de Enlace de la Industria Biotecnológica de la LPA, recuerda haber sentido como si BioMarin no valorara las aportaciones de los miembros del comité y tergiversara sus palabras para adaptarlas a los objetivos de la empresa. "Han sido muy tercos", dice.

Un representante de BioMarin respondió a Nature por correo electrónico, afirmando que la compañía está trabajando con Hughes y está "dedicada a fomentar una conversación abierta y empática a medida que avanzamos juntos".

La LPA sabía que las terapias eran un tema divisivo. Aún así, cuando aceptó a BioMarin como patrocinador de su conferencia anual en 2019, la intensidad de la reacción tomó por sorpresa a los líderes de la LPA. Algunos miembros organizaron una huelga. “La reacción de la comunidad fue asertiva, apasionada y sinceramente bien merecida”, dice Crumly.

Liberty (centro) con su hermana menor y sus padres. Crédito: Jennifer Emerling para Nature

La LPA ya no acepta dinero de patrocinio de empresas farmacéuticas. Su declaración actual sobre Voxzogo dice, en parte: “Nuestros desafíos relacionados con la altura se basan principalmente en una arquitectura inaccesible, la falta de un diseño universal y la intolerancia y discriminación de la sociedad hacia las personas de baja estatura. Nos preocupa que este medicamento recientemente aprobado intente una solución farmacéutica a un problema social”.

Jonathan Day, médico y jefe de desarrollo clínico de última etapa en BioMarin, dice que la altura nunca fue el único objetivo de Voxzogo. "No desarrollamos este fármaco únicamente para mejorar la estatura", afirma. Aunque los reguladores no lo obligan a hacerlo, BioMarin planea analizar cómo el medicamento afecta la proporcionalidad, la apnea del sueño, la incidencia de intervenciones médicas y quirúrgicas y los cambios en las actividades diarias. Ya ha comenzado a observar específicamente a los bebés que corren el riesgo de necesitar una cirugía de descompresión debido a un agujero magno pequeño, para poder evaluar si Voxzogo ayuda a agrandar la abertura.

"Estamos encantados con ese estudio", dice Hughes. Le gustaría ver más ensayos que analicen otros factores además de la altura. "Esos criterios de valoración tardan más en evaluar un beneficio", afirma, pero también son más significativos para muchos miembros de la comunidad de acondroplasia. Estramondo está de acuerdo. "Si algunas de estas cosas tienen un impacto, eso cambia absolutamente el cálculo para mí", dice. “Nadie piensa que su estenosis espinal es esencial para su identidad y cómo se conciben a sí mismos en el mundo”, afirma.

Aún no está claro si el fármaco tendrá un efecto más allá de la altura, pero Savarirayan, investigador principal de muchos de los ensayos clínicos, dice que ya está viendo signos esperanzadores. En 2021, él y sus colegas publicaron datos sobre niños que habían estado tomando Voxzogo durante dos años y observaron una mayor proporcionalidad y aumento de altura4. Y, dice, a los niños que toman Voxzogo les resulta más fácil vestirse y limpiarse después de ir al baño sin una herramienta que les ayude a alcanzarlo. "Eso es enorme para los niños, de verdad".

En el ensayo de fase II de Ascendis de TransCon CNP, los investigadores rastrearon los eventos adversos, no solo aquellos potencialmente relacionados con los tratamientos, sino también problemas relacionados con la acondroplasia, como el empeoramiento de los ronquidos o la curvatura de la columna. En el grupo de placebo, 9 de 15 niños tuvieron algún evento adverso relacionado con la acondroplasia durante el período de tratamiento. Sólo uno de cada 11 niños que tomaron TransCon CNP lo hizo. "Esto realmente nos llamó la atención", dice Sprogøe.

Savarirayan también ha presentado datos prometedores inéditos del ensayo sobre el efecto de Voxzogo sobre el tamaño del agujero magno en niños menores de cinco años, afirma. Se espera que ese juicio concluya en 2027.

A medida que los datos comienzan a llegar, dice Hughes, le preocupa que BioMarin y las personas que asesoran a la empresa estén tratando de "conectar los puntos sin trazar líneas". Ayers dice que los padres se encuentran en una posición complicada independientemente de los datos. “Decimos: 'Oh, los padres tomarán la decisión que sea mejor para sus hijos'”, pero no pueden simplemente ignorar sus propias perspectivas, dice. "Los padres vienen con todo su bagaje de experiencias de vida".

Stramondo no culpa a los padres que quieren que sus hijos reciban terapia. Viven en una sociedad capacitista y hacen lo que creen que es mejor, dice. Pero le gustaría ver a los padres de estatura promedio intentar comprender cómo es vivir como una persona con enanismo y verlos involucrarse en la comunidad.

Beth Rooney, cuya hija Zoey, de diez años, tiene acondroplasia, hizo precisamente eso. Solía ​​​​dirigir su capítulo local de la LPA cerca de Filadelfia, Pensilvania. Zoey ha estado tomando Voxzogo desde mayo. “No estoy tratando de cambiar su identidad. Estamos muy felices de que sea una personita y la amamos tal como es”, dice Rooney. Pero sabe que unos centímetros adicionales le facilitarán a Zoey desplazarse por las instalaciones públicas. Zoey, que nada de forma competitiva, quiere poder pararse en el lado poco profundo de la piscina.

Los Akal no están seguros de qué hacer. Están preocupados por el futuro de Archie, si el mundo lo aceptará y si será intimidado. "Es muy tentador probar algo", dice Jade. Pero también les preocupan los efectos secundarios a largo plazo. En Sudáfrica, donde viven, tendrían que pagar unos 10.000 dólares al mes por el medicamento, lo cual “no es factible”, dice Jade. A veces la decisión parece tan monumental que agradece que el medicamento sea inasequible para ellos, al menos por ahora.

Los Anderson dicen que su elección fue fácil. Cuando Liberty tenía unos dos años, recibieron un correo electrónico con información sobre un ensayo clínico para Voxzogo. Mike recuerda haber buscado en Google la droga y haber hablado con Samantha. Pero no tardaron en tomar una decisión. "Simplemente no respondimos", dice Anderson. Él y su esposa, que ya estaban profundamente involucrados con la LPA, estaban preocupados por el mensaje que le enviarían a Liberty: que ella era una niña que necesitaba ser arreglada. "Preferiríamos hacer el trabajo duro de allanar el camino y trabajar por un futuro que sea más acogedor para las personas con discapacidad", afirma.

Liberty celebró su cuarto cumpleaños en julio, rodeada de amigos y familiares en una fiesta en la piscina de princesas, unicornios y sirenas. "Estamos tratando con una niña que está viviendo su vida al máximo en este momento", dice Anderson. "Ella entra en una habitación y su personalidad mide 10 pies de altura".

Naturaleza620, 936-939 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-02647-w

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